Duloxetina

NOMBRES COMERCIALES
Cymbalta, Duxetin.

CLASIFICACION TERAPEUTICA
Antidepresivo Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Noradrenalina y Serotonina (ISRNS).
Código ATC: N06AX21.

INDICACIONES
Trastorno Depresivo Mayor
Duloxetina está indicada para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (MDD por sus siglas en inglés).
Un episodio depresivo mayor (DSM-IV) implica un estado disfórico o depresivo prominente y relativamente persistente (casi todos los días durante al menos 2 semanas) que por lo general interfiere con el funcionamiento diario, e incluye al menos 5 de los siguientes 9 síntomas: estado depresivo, pérdida de interés en las actividades comunes, cambio considerable del peso y/o apetito, insomnio o hipersomnia, retardo o agitación psicomotora, aumento de fatiga, sensación de culpabilidad o de inutilidad, pensamiento lento o concentración alterada, o intento de suicidio o ideación suicida.
Trastorno de Ansiedad Generalizada
Duloxetina está indicada para el tratamiento de trastorno de ansiedad generalizada (GAD por sus siglas en inglés).
El trastorno de ansiedad generalizada se define en el DSM-IV como ansiedad y preocupación excesiva, presenta la mayoría de los días, durante al menos 6 meses. La ansiedad y preocupación  excesiva debe ser difícil de controlar y debe causar malestar o discapacidad significativa del funcionamiento normal. Debe estar asociado con al menos 3 de los siguientes 6 síntomas: inquietud o sensación de agitación o con los nervios de punta, fácilmente fatigado, dificultad para concentrarse o tener la mente en blanco, irritabilidad, tensión muscular, y/o trastornos del sueño.
Dolor Neuropático Periférico de origen Diabético
Duloxetina está indicada para el manejo del dolor neuropático (DPNP por sus siglas en Inglés) asociado con neuropatía periférica diabética.
Fibromialgia
Duloxetina está indicada para el manejo de la fibromialgia (FM).
Dolor Crónico Musculoesquelético
Duloxetina está indicada para el manejo del dolor crónico musculoesquelético. Esto se ha establecido mediante estudios en pacientes con dolor crónico en espalda baja y dolor crónico debido a osteoartritis.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Farmacodinámica
Aunque aún se desconocen los mecanismos exactos de la acción antidepresiva, inhibidora del dolor y ansiolítica de la duloxetina en los seres humanos, se considera que la acción antidepresiva e inhibidora del dolor está relacionada con la potenciación de la actividad serotonérgica y noradrenérgica de la duloxetina en el sistema nervioso central (SNC).
Estudios preclínicos han demostrado que la duloxetina es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina neuronal, y un inhibidor débil de la recaptación de dopamina. La duloxetina no tiene afinidad significativa por los receptores dopaminérgicos, adrenérgicos, colinérgicos, histaminérgicos, opioides, de glutamato y GABA in vitro. La duloxetina no inhibe la monoaminooxidasa (MAO). La duloxetina, dependiendo de la dosis, incrementa los niveles extracelulares de la serotonina y norepinefrina en varias áreas del cerebro de los animales. La duloxetina experimenta un extenso metabolismo, pero no se ha demostrado que los principales metabolitos circulantes contribuyan significantemente en la actividad farmacológica de la duloxetina.
Farmacocinética
La duloxetina tiene una vida media de eliminación de alrededor 12 horas (rango entre 8 y 17 horas) y su farmacocinética es proporcional a la dosis en el rango terapéutico. Por lo general, las concentraciones plasmáticas en el equilibrio (Steady – State) se logran luego de 3 días de dosificación. La eliminación de la duloxetina ocurre principalmente a través del metabolismo hepático que involucra a dos isoenzimas del Citocromo P450: la CYP2D6 y la CYP1A2.
Absorción y Distribución: Se logra una buena absorción del clorhidrato de duloxetina administrado por vía oral. Existe un lapso de tiempo de 2 horas y media hasta que empieza la absorción (lapso de T), las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de duloxetina ocurrirán 6 horas después de la dosis. Los alimentos no afectan la Cmax de duloxetina, pero retrasan el tiempo que lleva alcanzar las concentraciones pico de 6 a 10 horas y, disminuyen ligeramente la extensión de la absorción (ABC) en aproximadamente 10%. Existe un retraso de 3 horas en la absorción y un incremento de un tercio en la depuración aparente de la duloxetina durante la noche en comparación con la mañana.
El volumen de distribución aparente promedio es de alrededor 1640 L. La duloxetina está altamente unida (>90%) a las proteínas en el plasma humano, uniéndose principalmente a la albúmina y a la glicoproteína acídica α-1. La unión de la duloxetina a las proteínas plasmáticas no se ve afectada por el deterioro renal o hepático.
Metabolismo y Eliminación: La Biotransformación y la disposición de la duloxetina en humanos han sido determinadas después de la administración oral de la duloxetina marcada con C14. La duloxetina constituye cerca del 3% del material total radiomarcado en el plasma, indicando que ésta experimenta un extenso metabolismo hacia numerosos metabolitos. Las principales vías de biotransformación de la duloxetina incluyen la oxidación del anillo naftilo, seguido de una conjugación y posterior oxidación. Tanto la CYP2D6 como la CYP1A2 catalizan la oxidación del anillo de naftilo  in vitro. Los 2 principales metabolitos encontrados en el plasma y orina son el glucurónido conjugado de 4-hidroxi duloxetina y el sulfato conjugado de 5-hidroxi, 6-metoxi duloxetina. Muchos metabolitos adicionales han sido identificados en la orina, algunos de ellos sólo representaban vías menores de eliminación. Los principales
metabolitos de circulación no son farmacológicamente activos. En la orina sólo se encuentran trazas (<1% de la dosis) de duloxetina sin cambio. La mayor parte (alrededor del 70%) de la dosis de duloxetina aparece en la orina como metabolitos de la duloxetina; cerca del 20% es excretado en las heces.
Poblaciones Especiales
Género: La vida media de la duloxetina es similar en hombres y mujeres. No son necesarios los ajustes de dosificación basados en el género.
Edad: Se comparó la farmacocinética de la duloxetina luego de una dosis simple de 40 mg en mujeres saludables mayores (65 a 77 años) y en mujeres saludables de mediana edad (32 a 50 años). No hubo diferencia en la Cmax, sin embargo,  el área bajo la curva (ABC) de la duloxetina fue de alguna manera (cerca del 25%) más alta y la vida media fue cerca de 4 horas más larga en las mujeres mayores. Los análisis farmacocinéticos de la población sugirieron que la depuración disminuye en aproximadamente 1% por cada año de edad en el rango de 25 a 75 años. No son necesarios los ajustes de dosificación basados en la edad del paciente (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).
Fumadores: La biodisponibilidad de la duloxetina parece reducirse en aproximadamente un tercio en fumadores. No se recomiendan las modificaciones de dosificación para fumadores.
Raza: No se ha conducido ningún estudio específico de farmacocinética destinado a investigar los efectos según la raza.
Insuficiencia Renal: Se dispone de información limitada acerca de los efectos de la duloxetina en pacientes con enfermedad renal en estadío terminal (ESRD). Luego de una dosis única de 60 mg de duloxetina, los valores de Cmax y el área bajo la curva (ABC) fueron aproximadamente 100% mayores en pacientes que sufren de enfermedades renales en estadío terminal y que reciben hemodiálisis crónica intermitente, en comparación con sujetos de función renal normal. Sin embargo, la vida media de eliminación fue similar en ambos grupos. Los valores ABC (área bajo la curva) de los principales metabolitos de circulación, glucorónido de 4-hidroxi duloxetina y sulfato de  5-hidroxi,6-metoxi duloxetina, excretados principalmente en la orina, fueron aproximadamente de 7 a 9 veces más altos y se esperaría que estos aumenten aún más con una dosificación múltiple. No se han realizado estudios en pacientes con grado moderado de disfunción renal, pero el análisis farmacocinético de la población sugiere que la disfunción renal leve no tiene efectos significativos en el clearance aparente de la duloxetina. Duxetin está contraindicada en pacientes con ESRD o insuficiencia renal severa (clearance de creatinina <30 mL/min), (ver CONTRAINDICACIONES,
DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).
Insuficiencia Hepática: En pacientes con insuficiencia hepática, puede ocurrir una disminución en el metabolismo y eliminación de la duloxetina. Luego de una dosis única de 20 mg de duloxetina, 6 pacientes cirróticos con deterioro moderado del hígado (Child-Pugh Clase B) tuvieron un promedio de clearence plasmático de duloxetina de aproximadamente 15% del correspondiente a sujetos saludables de igual género y edad, con un aumento de 5 veces en la exposición media (ABC). A pesar de que la Cmax fue similar a la de los pacientes normales, en pacientes cirróticos, la vida media fue aproximadamente 3 veces más larga. Duxetin está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática (ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
Duloxetina se debe ingerir entera y no debe masticarse ni triturarse, no se debe abrir la cápsula y su contenido no se debe esparcir en comidas ni mezclarlo con líquidos. Todo esto puede afectar el recubrimiento entérico. Duloxetina se puede administrar independientemente de las comidas.
Tratamiento Inicial
Trastorno Depresivo Mayor: La dosis inicial recomendada es de 60 mg una vez al día, independientemente de las comidas. Para algunos pacientes, se aconseja iniciar con 30 mg una vez al día durante 1 semana para que los pacientes puedan adaptarse al medicamento antes de aumentar la dosis a 60 mg una vez al día. Si bien se demostró que una dosis de 120 mg/día es efectiva, no existen pruebas de que dosis mayores a 60 mg/día brinden otros beneficios. La seguridad de la dosis de 120 mg/día no se ha evaluado adecuadamente.
Trastorno de Ansiedad Generalizada: Para muchos pacientes, la dosis inicial recomendada de Duxetin es 60 mg administrada una vez al día. Para algunos pacientes, es aconsejable iniciar con una dosis de 30 mg una vez al día durante 1 semana para que los pacientes puedan adaptarse al medicamento antes de aumentar la dosis a 60 mg una vez al día. Si bien se demostró que una dosis de 120 mg una vez al día es efectiva, no existen pruebas de que dosis mayores a 60 mg/día brinden otros beneficios. Sin embargo, si se decide aumentar la dosis a más de 60 mg una vez al día, el incremento de la dosis debe ser de 30 mg una vez al día. La seguridad de dosis superiores a 120 mg una vez al día no se ha evaluado adecuadamente.
Dolor Neuropático Periférico de origen Diabético: La dosis recomendada para Duxetin es 60 mg administrada una vez al día. No hay pruebas de que dosis mayores a 60 mg brinden otros beneficios significativos y dosis más altas son evidentemente menos toleradas. Para pacientes en quienes la tolerabilidad es una preocupación, se puede considerar una dosis inicial menor.
Puesto que la diabetes frecuentemente se complica con enfermedad renal, se debe considerar una dosis inicial menor y aumento gradual de la dosis en pacientes con deterioro renal.
Fibromialgia: La dosis recomendada para Duxetin es de 60 mg administrada una vez al día. El tratamiento
debe iniciarse con dosis de 30 mg una vez al día durante 1 semana para que los pacientes se puedan adaptar al medicamento antes de aumentar la dosis a 60 mg una vez al día. Algunos pacientes pueden responder a la dosis inicial. No hay pruebas de que dosis mayores a 60 mg/día brinden otros beneficios, incluso en pacientes que no responden a una dosis de 60 mg, y dosis más alta están asociadas a un índice más alto de reacciones adversas.
Dolor Crónico Musculoesquelético: La dosis recomendada para Duxetin es de 60 mg una vez al día. La dosificación se puede iniciar con una dosis de 30 mg durante 1 semana  para que los pacientes se puedan adaptar al medicamento antes de aumentar la dosis a 60 mg una vez al día. No hay pruebas de que dosis más altas brinden otros beneficios, incluso en pacientes que no responden a la dosis de 60 mg, y dosis más altas están asociadas a un índice más alto de reacciones adversas.
Mantenimiento/Continuación/Tratamiento Extendido
Trastorno Depresivo Mayor: Es de consenso general que los episodios agudos de depresión mayor requieren varios meses o más de terapia farmacológica sostenida. El mantenimiento de la eficacia en MDD se demostró con Duloxetina como monoterapia. Duloxetina se debe administrar a una dosis total de 60 mg una vez al día. Los pacientes deben ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad del tratamiento de mantenimiento y la dosis adecuada para dicho tratamiento.
Trastorno de Ansiedad Generalizada: Es de consenso general que los episodios de trastorno de ansiedad
generalizada requieren varios meses o más de terapia farmacológica sostenida. El mantenimiento de la eficacia en TAG se demostró con Duloxetina como monoterapia. Duloxetina se debe administrar a un rango de dosis de 60-120 mg una vez al día. Los pacientes deben ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad continuada del tratamiento de mantenimiento y la dosis adecuada de dicho tratamiento.
Dolor Neuropático Periférico de origen Diabético: Debido a que la progresión de neuropatía periférica diabética es altamente variable y el manejo del dolor es empírico, la efectividad de Duloxetina se debe evaluar de manera separada. La eficacia por más de 12 semanas no ha sido sistemáticamente evaluada en estudios controlados con placebo.
Fibromialgia: La fibromialgia se reconoce como una afección crónica. La eficacia de Duloxetina en el manejo de fibromialgia se ha demostrado en estudios controlados con placebo de hasta 3 meses. No se demostró la eficacia de Duloxetina en estudios más largos; sin embargo, el tratamiento continuado se debe basar en la respuesta de cada paciente.
Dolor Crónico Musculoesquelético: La eficacia de Duloxetina no se ha establecido en estudios controlados con placebo más allá de 13 semanas.
Poblaciones Especiales
Pacientes con Deterioro Renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada (clearance de creatinina de 30 a 80 mL/min) (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Duloxetina está contraindicada en pacientes que sufren de enfermedades renales en etapa terminal o enfermedades renales severas (clearance de creatinina <30 mL/min).
Pacientes con Deterioro Hepático: Así como con todos los antidepresivos, la administración de Duloxetina en pacientes con enfermedad hepática deberá ser abordada con precaución. Los efectos de la duloxetina en pacientes con deterioro hepático han sido estudiados en un número pequeño de pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B). Duloxetina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática.
Niños y Adolescentes: No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de duloxetina en pacientes menores de 18 años de edad. Por ello la administración de Duloxetina a niños y adolescentes está contraindicada. Todo médico que considere el uso de Duloxetina o de cualquier otro antidepresivo en niños o adolescentes deberá evaluar los riesgos potenciales frente a la necesidad clínica.
Mujeres embarazadas: No existen estudios bien controlados ni adecuados en mujeres embarazadas. Duloxetina solo debe usarse en el embarazo si los beneficios potenciales justifican el riesgo para el feto.
Lactancia: Debido a que se desconoce la seguridad de Duloxetina en infantes, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Duloxetina.
Paciente Ancianos: No se recomienda el ajuste de las dosis para pacientes mayores sobre la base de la edad. Sin embargo, como con cualquier fármaco efectivo en el tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor, se deberá tener mucho cuidado al tratar ancianos. Cuando se individualice la dosis, se deberá tener un cuidado especial al momento de aumentar la dosis.
Discontinuación del Tratamiento
Se han informado sobre los síntomas asociados con la descontinuación de Duloxetina y otros ISRS e ISRNS. Como cualquier otro fármaco efectivo en el tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor, cuando se discontinúe Duloxetina después de más de una semana de terapia, por lo general se recomienda que la dosificación sea reducida progresivamente para minimizar el riesgo de los síntomas de la discontinuación.
Pacientes que cambiaron desde o hacia un Inhibidor de la Monoaminooxidasa
Deberán transcurrir por lo menos 14 días entre la suspensión de un IMAO y la iniciación de una terapia con Duloxetina. Además, se deberán dejar pasar por lo menos 7 días luego de suspender la terapia con Duloxetina antes de empezar una con un IMAO (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS).

CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad
Alergia a la duloxetina ó a cualquiera de los componentes de la fórmula.
Inhibidores de la Monoamino Oxidasa
En pacientes que reciben inhibidores de la recaptación de serotonina en combinación con inhibidores de la
Monoamino Oxidasa, han habido reportes de reacciones serias, algunas veces fatales, que incluyen hipertermia, rigidez, mioclonus, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales, y alteraciones en la condición mental que incluyen la agitación extrema que si progresa termina en delirio y coma. Estas reacciones también han sido reportadas en pacientes que recientemente habían discontinuado el uso de inhibidores de la recaptación de serotonina y que fueron posteriormente iniciados con un IMAO. Algunos casos presentaron características semejantes al síndrome neuroléptico maligno.
Está contraindicado el uso concomitante en pacientes que toman inhibidores de la Monoamino Oxidasa (IMAOs) (ver INTERACCIONES).
Glaucoma de Ángulo Estrecho No Controlado
En estudios clínicos, el uso de Duloxetina fue asociado a un incremento del riesgo de midriasis; por lo tanto, se debe evitar su uso en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho no controlado.
Enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática
Insuficiencia Renal severa (Clearance de Creatinina < 30 ml/min)
Menores de 18 años de edad
Inhibidores potentes de la CYP1A2
Duloxetina no debe utilizarse en combinación con fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino dado que la combinación da lugar a concentraciones plasmáticas de duloxetina elevadas (ver INTERACCIONES - Potencial de Otros Fármacos para afectar la Duloxetina).
Hipertensión no controlada
El inicio del tratamiento con Duloxetina está contraindicado en pacientes con hipertensión no controlada, ya que esta situación podría exponer a los pacientes a un riesgo potencial de crisis hipertensiva (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES y REACCIONES ADVERSAS).

ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES
Antes de iniciar la terapia con un antidepresivo se deben investigar cuidadosamente los antecedentes psiquiátricos del paciente, incluyendo historia familiar y personal de suicidios y trastorno bipolar.
Úsese sólo por indicación y bajo vigilancia médica.
Agravamiento clínico y riesgo de suicidio
El uso de antidepresivos con indicación aprobada por ensayos clínicos controlados en adultos con trastorno depresivo mayor y otras condiciones psiquiátricas deberá establecerse en un marco terapéutico adecuado a cada paciente en particular. Esto incluye:
a) que la indicación sea hecha por médicos que puedan monitorear rigurosamente la emergencia de cualquier signo de agravamiento o aumento de la ideación suicida, como así también cambios conductuales con síntomas del tipo de agitación;
b) que se tengan en cuenta los resultados de los últimos ensayos clínicos controlados;
c) que se considere que el beneficio clínico debe justificar el riesgo potencial.
Aunque la causalidad ante la aparición de empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos
suicidas no ha sido establecida, existe la inquietud de que dichos síntomas puedan ser precursores de ideación suicida emergente.
Los familiares y quienes cuidan a los pacientes deberían ser alertados acerca de la necesidad de seguimiento
de los pacientes en relación tanto de los síntomas descritos como de la aparición de ideación suicida y reportarlo inmediatamente a los profesionales tratantes.
Dicho seguimiento debe incluir la observación diaria de los pacientes por sus familiares o quienes estén a cargo de sus cuidados.
Si se toma la decisión de discontinuar el tratamiento, la medicación debe ser reducida lo más rápidamente posible, pero teniendo en cuenta el esquema indicado para cada principio activo, dado que en algunos casos la discontinuación abrupta puede asociarse con ciertos síntomas de retirada.
La seguridad y eficacia de Duloxetina no ha sido establecida en pacientes pediátricos menores de 18 años y su uso no está dirigido a este grupo etario. (Ver CONTRAINDICACIONES y DOSIS y ADMINISTRACIÓN – Poblaciones Especiales)
Los análisis combinados de estudios controlados con placebo de corto plazo de los fármacos antidepresivos (ISRSs y otros) revelaron que estos fármacos aumentan el riesgo del pensamiento y comportamiento suicidas (tendencia al suicidio) en niños, adolescentes, y adultos jóvenes (entre 18-24 años de edad) con trastorno depresivo mayor (MDD) y otros trastornos psiquiátricosLos estudios de corto plazo no mostraron aumento del riesgo de tendencia al suicidio con antidepresivos comparados con el placebo en adultos de más de 24 años de edad; se observó una reducción con
antidepresivos en comparación con el placebo en adultos de 65 años de edad y más.
Las familias y cuidadores de los pacientes que se tratan con antidepresivos por trastorno depresivo
mayor u otras indicaciones, tanto psiquiátricas y no-psiquiátricas, deben ser alertados sobre la necesidad
de monitorear a los pacientes en caso de surgimiento de agitación, irritabilidad, cambios inusuales del
comportamiento, y los otros síntomas descritos anteriormente, así como el surgimiento de tendencia al
suicidio, e informar dichos síntomas inmediatamente a los proveedores de atención médica. Dicho monitoreo
debe incluir observación diaria por parte de las familias y cuidadores. Las prescripciones para Duloxetina deben ser escritas por la cantidad más pequeña de cápsulas consistente con un buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.
Evaluación de pacientes para detectar trastorno bipolar
Un episodio depresivo mayor puede ser la presentación inicial de un trastorno bipolar. En términos generales, aunque no se ha establecido mediante estudios controlados, se considera que el tratamiento de tal episodio con sólo un antidepresivo puede aumentar la posibilidad de precipitación de un episodio mixto/maníaco en pacientes con riesgo de trastorno bipolar. Se desconoce si alguno de los síntomas
descritos anteriormente representa tal conversión. Sin embargo, antes de iniciar un tratamiento con un antidepresivo, los pacientes con síntomas depresivos deben ser examinados adecuadamente para determinar si están en situación de riesgo de un trastorno bipolar; tal examen debe incluir una historia psiquiátrica detallada, que incluya antecedentes familiares de suicidio, trastorno bipolar y depresión. Se debe tener en cuenta que el uso de Duloxetina no está aprobado para tratar la depresión bipolar.
Hepatotoxicidad
Ha habido informes de insuficiencia hepática, a veces fatal, en pacientes tratados con Duloxetina. Estos casos se han presentado como hepatitis con dolor abdominal, hepatomegalia, y elevación de los niveles de transaminasa a más de 20 veces el límite superior de lo normal con o sin ictericia, reflejando un patrón mixto o hepatocelular de daño hepático. Duloxetina se debe discontinuar en pacientes que desarrollan ictericia u otra evidencia de disfunción hepática clínicamente significativa y no se debe retomar a menos que se establezca otra causa. También se han informado casos de ictericia colestática con elevación mínima de niveles de transaminasa. Otros informes post comercialización indican que el aumento de transaminasas, bilirrubina, y fosfatasa alcalina ocurrieron en pacientes con enfermedad hepática crónica o cirrosis.
En la mayoría de los pacientes, el tiempo promedio para la detección de la elevación de transaminasa era alrededor de 2 meses.
Debido a que es posible que la duloxetina y el alcohol pueden interactuar para causar daño hepático o que duloxetina puede agravar la enfermedad hepática preexistente, no se debe prescribir Duloxetina a pacientes que consumen abundante alcohol o que se ha comprobado que tienen enfermedad hepática crónica.
Hipotensión ortostática y síncope
Se han referido hipotensión ortostática y síncope con dosis terapéuticas de duloxetina. Tienden a producirse síncope e hipotensión ortostática durante la primera semana de terapia, pero pueden ocurrir en cualquier momento del tratamiento con duloxetina, especialmente después de aumentar la dosis. El riesgo de caídas de la presión sanguínea puede ser mayor en pacientes que toman medicamentos concomitantes que inducen hipotensión ortostática (como antihipertensivos) o que son inhibidores potentes del CYP1A2 (ver
FARMACOLOGÍA CLÍNICA e INTERACCIONES) y en pacientes tratados con dosis de más de 60 mg de duloxetina por día. Debe considerarse la suspensión de la duloxetina en pacientes que sufren hipotensión ortostática sintomática y/o síncope durante la terapia con duloxetina.
Reacciones tipo Síndrome Serotoninérgico o Síndrome Neuroléptico Maligno
Se ha informado desarrollo de un síndrome serotoninérgico o un síndrome neuroléptico maligno con potencial peligro de muerte con los ISRNs e ISRSs solos (por ejemplo paroxetina, fluoxetina), incluyendo el tratamiento con Duloxetina, pero particularmente cuando se administran concomitantemente con drogas serotoninérgicas (incluyendo triptanos), con drogas que alteran el metabolismo de la serotonina (incluyendo los IMAOs), con otros antipsicóticos o con otros antagonistas de la dopamina. Los síntomas de síndrome  serotoninérgico pueden incluir cambios de estado mental (p. ej., agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (p. ej., taquicardia, presión sanguínea inestable, hipertermia), anomalías neuromusculares (p. ej., hiperreflexia, descoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea).
El síndrome serotoninérgico en su forma más severa puede asemejarse al síndrome neuroléptico maligno que incluye hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales y cambios en el estado mental. Los pacientes deben ser monitoreados para la aparición de signos y síntomas como los del síndrome de serotonina o el síndrome neuroléptico maligno.
El uso concomitante de Duloxetina con IMAOs recetados para tratar la depresión está contraindicado (Ver
CONTRAINDICACIONES).
Si el tratamiento concomitante de Duloxetina con un agonista del receptor de 5-hidroxitriptamina (triptano) está clínicamente justificado, se recomienda una observación cuidadosa del paciente, especialmente al principio del tratamiento y cuando se aumenta la dosis. No se recomienda el uso concomitante de Duloxetina con precursores de serotonina (como triptófano) (Ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES, Interacciones con Fármacos).
El tratamiento con Duloxetina y cualquier agente serotoninérgico o antidopaminérgico concomitante, incluyendo antipsicóticos, debe ser discontinuado inmediatamente si ocurriese cualesquiera de los eventos descritos anteriormente y debe iniciarse un tratamiento síntomático de soporte.
Sangrado Anormal
ISRSs e ISRNs, incluyendo Duloxetina, puede incrementar el riesgo de sangrado. El uso concomitante de aspirina, fármacos antiinflamatorios no esteroides, warfarina y otros anti-coagulantes puede aumentar este riesgo. Los informes de casos y estudios epidemiológicos (diseño de cohorte y control de caso) han demostrado una asociación entre el uso de fármacos que interfieren con la recaptación de serotonina y la ocurrencia de sangrado gastrointestinal. Los eventos de sangrado relacionado al uso de ISRS e ISRN han abarcado desde equimosis, hematomas, epistaxis, y petequia hasta hemorragias que ponen en riesgo la vida.
Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de sangrado asociado con el uso concomitante de duloxetina y AINES, aspirina, u otros fármacos que afectan la coagulación.
Discontinuación del Tratamiento con Duloxetina
Se han evaluado sistemáticamente los síntomas de discontinuación en pacientes que toman duloxetina. Después de una discontinuación abrupta o gradual en estudios clínicos controlados con placebo, los siguientes síntomas ocurrieron en 1% o más y a un índice significativamente más alto en pacientes tratados con duloxetina en comparación con aquellos que discontinuaron el placebo: vértigo, náusea, cefalea, parestesia, fatiga, vómito, irritabilidad, insomnio, diarrea, ansiedad e hiperhidrosis.
Durante la comercialización de otros ISRS e ISRN, han habido informes espontáneos de eventos adversos que ocurrieron al discontinuar estos fármacos, en particular cuando se discontinuó abruptamente, incluyendo los siguientes eventos: estado disfórico, irritabilidad, agitación, vértigo, trastornos sensoriales (por ejemplo, parestesias tales como sensaciones de descarga eléctrica), ansiedad, confusión, cefalea, letargo, labilidad emocional, insomnio, hipomanía, tinnitus y convulsiones. A pesar de que estos eventos son por lo general de remisión espontánea, algunos se han informado que son severos.
Se deben monitorear a los pacientes en caso que se presenten estos síntomas cuando se discontinúe el tratamiento con Duloxetina. Se recomienda una reducción gradual en la dosis en lugar de un cese abrupto siempre que sea posible. Si los síntomas intolerables ocurren después de reducir la dosis o al momento de discontinuar el tratamiento, entonces se debe considerar retomar la dosis prescrita previamente. Luego, el médico puede continuar reduciendo la dosis pero a un ritmo más gradual. Ver DOSIS y ADMINISTRACIÓN.
Activación de Manía / Hipomanía
En estudios placebo-controlados en pacientes con Trastorno Depresivo Mayor, la activación de manía o hipomanía fue reportada en el 0.1% (2/2.489) de los pacientes tratados con duloxetina y en el 0.1% (1/1.625) de los pacientes tratados con placebo. No se reportó activación de la manía / hipomanía en
estudios controlados con placebo en pacientes con Trastorno de Ansiedad Generalizada, Fibromialgia y Dolor Crónico musculoesquelético. La activación de la manía/hipomanía ha sido reportada en pequeñas proporciones de pacientes con trastornos del humor tratados con otros fármacos comercializados efectivos en el tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor. Al igual que con otros agentes, la duloxetina debería ser usada con precaución en pacientes con un historial de manía.
Convulsiones
La duloxetina no ha sido sistemáticamente evaluada en pacientes con trastornos convulsivos. Estos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos. En estudios clínicos placebo-controlados, las convulsiones ocurrieron en el 0.03% (3/10.524) de los pacientes tratados con duloxetina y en el 0.01% (1/7.699) de los pacientes tratados con placebo. Tal como ocurre con otros fármacos efectivos en el tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor, la duloxetina debería ser prescrita con cuidado en pacientes con un historial de trastornos convulsivos.
Efectos en la Presión Sanguínea
En estudios clínicos controlados con placebo para todas las indicaciones, el tratamiento con duloxetina fue asociado con incrementos de la presión sanguínea en un promedio de  0,5 mm Hg para la presión sistólica y de 0.8 mm Hg para la presión diastólica en comparación con la disminución promedio de 0.6 mm Hg para la presión sistólica y de 0.4 mm Hg para la presión diastólica observada en los pacientes tratados con placebo.
No se observó ninguna diferencia significativa en la frecuencia de presión sanguínea elevada (3 visitas consecutivas). Se debe medir la presión sanguínea antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante todo el tratamiento. Ver REACCIONES ADVERSAS
Hiponatremia
La hiponatremia puede ocurrir como resultado del tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y con inhibidores de la recaptación de la serotonina / noradrenalina (IRSN),
incluyendo Duloxetina. En muchos casos, dicha hiponatremia aparece como resultado del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). Fueron reportados algunos casos con cantidades de sodio sérico menores a 110 mmol/L los cuales parecieron ser reversibles cuando Duxetin fue discontinuada. Pacientes de edad avanzada pueden tener un riesgo mayor de desarrollar hiponatremia con ISRS e IRSN. Pacientes en tratamiento con diuréticos o quienes por el contrario tienen un volumen reducido podrían también tener un riesgo mayor de desarrollar hiponatremia.
La discontinuación de Duxetin debe ser considerada en pacientes con hiponatremia sintomática y una intervención médica apropiada debe ser considerada. Los signos y síntomas de hiponatremia incluyen dolor de cabeza, dificultad para concentrarse, deterioro de la memoria, confusión, debilidad e inestabilidad que puede llevar a una caída. Casos más severos y/o agudos han sido asociados con alucinaciones, síncope, convulsiones, coma, paro respiratorio y muerte.
Uso en Pacientes con Enfermedades Concomitantes
La experiencia clínica con duloxetina en pacientes con enfermedades sistémicas concomitantes, es limitada. No hay información sobre el efecto que las alteraciones en la motilidad gástrica pudieran tener sobre la estabilidad del recubrimiento entérico de la duloxetina. Ya que la duloxetina en un medio ácido es rápidamente hidrolizada a naftol, se recomienda precaución al usar duloxetina en pacientes con condiciones que podrían hacer más lento el vaciado gástrico (por ejemplo, algunos diabéticos).
La duloxetina no ha sido sistemáticamente evaluada en pacientes con una historia reciente de infarto al miocardio o angina inestable. Los pacientes con estos diagnósticos por lo general fueron excluidos de los estudios clínicos durante las evaluaciones previas a la comercialización del producto. Sin embargo, se evaluaron los electrocardiogramas de 321 pacientes que recibieron duloxetina en estudios clínicos placebo-controlados y que tuvieron ECGs cualitativamente normales en la línea basal, y los datos indicaron que la duloxetina no está relacionada con el desarrollo de anormalidades ECG clínicamente significativas (ver REACCIONES ADVERSAS, Cambios de Electrocardiogramas).
En estudios clínicos de pacientes con neuropatía periférica de origen diabético (sus siglas en Inglés, DNP) controlados por placebo, los pacientes tratados con Duloxetina no tuvieron electrocardiogramas anormales en un porcentaje diferente de los pacientes del grupo de placebo (ver REACCIONES ADVERSAS, Cambios en los resultados del electrocardiograma).
Insuficiencia Hepática: Duloxetina no se debe usar en pacientes con enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática. Ver CONTRAINDICACIONES.
Insuficiencia Renal Severa: A pesar de que no se requieren reducciones en las dosis para pacientes con disfunciones renales de leves a  moderadas, Duloxetina no se debe usar en pacientes con enfermedad renal terminal o deterioro renal severo (depuración de creatinina <30 mL/min). Incremento de la concentración de duloxetina en plasma, y especialmente de sus metabolitos, ocurren en pacientes con enfermedad renal terminal (que requieren diálisis).
Glaucoma de Ángulo Estrecho Controlado: En estudios clínicos, la duloxetina fue asociada con un incremento en el riesgo de midriasis; por lo tanto, ésta no debería ser usada en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho controlado.
Control Glucémico en Pacientes con Diabetes: Como se observó en estudios de DPNP, el tratamiento con Duloxetina empeora el control glucémico en algunos pacientes con diabetes.
Sacarosa: Las cápsulas de Dloxetina contienen sacarosa. Los pacientes con rara intolerancia hereditaria a la fructosa, mala absorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia a la enzima sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.
Retención y Vacilación Urinaria: Duloxetina está dentro de una clase de fármacos conocida por afectar la resistencia uretral. Si los síntomas de vacilación urinaria se desarrollan durante el tratamiento con Duxetin, se debe considerar la posibilidad de que podrían estar relacionados con el fármaco.
En la experiencia post comercialización, se ha observado casos de retención urinaria. En algunos casos de retención urinaria asociada con el uso de duloxetina, se ha requerido hospitalización y/o cateterismo.
Pruebas de Laboratorio
No se recomiendan pruebas específicas de laboratorio.

INTERACCIONES
Tanto el CYP1A2 como el CYP2D6 son responsables del metabolismo de la duloxetina.
Potencial de Otros Fármacos para afectar a la Duloxetina
Inhibidores del CYP1A2
Cuando se coadministraron 60 mg de duloxetina con 100 mg de fluvoxamina, un potente inhibidor de CYP1A2, a sujetos masculinos (n=14), el área bajo la curva (ABC) de la duloxetina aumentó aproximadamente 6 veces, la Cmax aumentó alrededor de dos veces y media y el t1/2 de la duloxetina aumentó aproximadamente 3 veces. Otros fármacos que inhiben el metabolismo del CYP1A2 incluyen cimetidina y antibióticos quinolónicos como ciprofloxacina y enoxacina.
Inhibidores de CYP2D6
Ya que el CYP2D6 está involucrado en el metabolismo de la duloxetina, el uso concomitante de duloxetina con inhibidores potentes de CYP2D6 puede dar como resultado concentraciones más altas de duloxetina. La Paroxetina (20 mg una vez al día) disminuyó el clearance plasmático aparente de duloxetina (40 mg una
vez al día) en aproximadamente 35% y se esperan grados de inhibición mayores con dosis más altas de Paroxetina. Efectos similares se podrían esperar con otros inhibidores de CYP2D6 (por ejemplo, fluoxetina, quinidina).
Inhibición dual de CYP1A2 y CYP2D6
La administración concomitante de 40 mg de duloxetina dos veces al día con 100 mg de fluvoxamina, un potente inhibidor de CYP1A2, a sujetos metabolizadores lentos de CYP2D6 (n = 14) resultó en un aumento de 6 veces en el ABC de duloxetina y su C máx.
Inductores de CYP1A2
Los análisis farmacocinéticos en la población han mostrado que los fumadores tienen concentraciones plasmáticas de duloxetina casi un 50 % más bajas que los no fumadores.
Medicamentos que interfieren con la hemostasia (por ejemplo, AINES, aspirina y warfarina)
La liberación de serotonina por las plaquetas juega un rol importante en la hemostasia. Los estudios epidemiológicos de caso-control y diseño de cohortes han demostrado una asociación entre el uso de drogas psicotrópicas que interfieren con la recaptación de serotonina y la ocurrencia de hemorragia digestiva alta, también demostrado que el uso simultáneo de un AINES o aspirina pueden potenciar el riesgo de hemorragia. Se han reportado efectos anticoagulantes alterados, incluyendo el aumento de hemorragia, cuando se administran ISRS o IRSN concomitantemente con warfarina. Los pacientes que reciben tratamiento con warfarina deben ser monitorizados cuidadosamente cuando se inicie o discontinúe el tratamiento con duloxetina.
Potencial de la Duloxetina para afectar otros Fármacos
Fármacos Metabolizados por el CYP1A2Los estudios de interacción de fármacos  in vitro demostraron que la duloxetina no induce la actividad del CYP1A2, por lo tanto no se espera un aumento del metabolismo de sustratos de CYP1A2 (por ejemplo, teofilina, cafeína) como resultado de la inducción, aunque estudios clínicos de inducción no se han desarrollado. Duloxetina es un inhibidor de la isoforma de CYP1A2 en estudios in vitro. En dos estudios
clínicos el aumento promedio (90% intervalo de confianza) del ABC de teofilina fue 7% (1%-15%) y 20% (13%-27%) al co-administrar con duloxetina (60 mg dos veces al día).
Fármacos Metabolizados por el CYP2D6La duloxetina es un inhibidor moderado del CYP2D6. Cuando la duloxetina fue administrada por encima del máximo de la dosis recomendada (60 mg dos veces por día) con una dosis única de 50 mg de desipramina, un substrato del CYP2D6, el área bajo la curva (ABC) de la desipramina aumentó 3 veces. Por lo tanto, la coadministración de duloxetina con otros fármacos que son metabolizados por esta isoenzima y que tienen un índice terapéutico más estrecho, incluyendo ciertos antidepresivos (antidepresivos tricíclicos [ATCs] tales
como nortriptilina, amitriptilina e imipramina y los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina [ISRS] como fluoxetina), fenotiazinas y antiarrítmicos de Tipo 1C (por ejemplo propafenona, flecainida, encainida) o que inhiben esta enzima (por ejemplo, paroxetina, quinidina) debería ser enfocada con precaución. Las concentraciones plasmáticas de los ATC podrían necesitar ser monitoreadas y las dosis de los ATC podrían necesitar ser reducidas si un ATC va a ser co-administrado con duloxetina. Debido al riesgo de arritmias ventriculares serias y muerte súbita potencialmente asociada con niveles plasmáticos elevados de tioridazina, no se deberían co-administrar duloxetina y tioridazina.
Fármacos Metabolizados por CYP2C9Duloxetina no inhibe la actividad enzimática in vitro de CYP2C9. Por lo tanto, la inhibición del metabolismo de los substratos de CYP2C9 no es anticipada, aunque no se han desarrollado estudios clínicos.
Fármacos Metabolizados por el CYP3ALos resultados de estudios in vitro demostraron que la duloxetina no inhibe ni induce la actividad del CYP3A. Por lo tanto, y a pesar de que no se han realizado estudios clínicos, no se puede anticipar un aumento o disminución en el metabolismo de los substrato de CYP3A (por ejemplo, anticonceptivos orales
y otros agentes esteroidales) que resultan de la inducción o inhibición.
Fármacos Metabolizados por CYP2C19Los resultados de los estudios in vitro demuestran que duloxetina no inhibe la actividad de CYP2C19 a concentraciones terapéuticas. Por lo tanto, no se anticipa la inhibición del metabolismo de los substratos CYP2C19, aunque no se han desarrollado estudios clínicos.
La Duloxetina podría tener una Interacción clínicamente importante con los siguientes Fármacos:
Medicamentos serotoninérgicos
Basándose en el mecanismo de acción de los ISRSs y IRSNs, incluyendo Duloxetina, y el potencial riesgo para síndrome serotoninérgico, se recomienda precaución cuando se use Duloxetina en co-administración con otros medicamentos que pueden afectar los sistemas neurotransmisores serotoninérgicos, como los triptanos, linezolida (un antibiótico que es un IMAO reversible no selectivo), litio, tramadol, o hierba de San Juan. No se recomienda el uso concomitante de duloxetina con otros ISRSs, IRSNs o triptófano.
TriptanosHa habido reportes raros post-comercialización de síndrome serotoninérgicos con el uso de un ISRS y
un triptano. Si el tratamiento concomitante de Duxetin con un triptano es clínicamente justificado, se recomienda una observación cuidadosa del paciente, especialmente durante el inicio del tratamiento y cuando se incrementa la dosis.
AlcoholCuando duloxetina y etanol fueron administradas con algunas horas de diferencia, de tal forma que los
picos de las concentraciones de cada uno coincidieran, la duloxetina no aumentó el deterioro de las habilidades motoras y mentales provocadas por el alcohol. Sin embargo, como la administración no fue simultánea, el efecto de la ingestión de etanol sobre la estabilidad del recubrimiento entérico es desconocido. Por ello, no es recomendable el uso concomitante de la duloxetina y alcohol.
Fármacos que actúan sobre el Sistema Nervioso CentralDado que los principales efectos de duloxetina son sobre el SNC, ésta deberá ser usada con precaución cuando sea tomada en combinación o cuando sea sustituida por otros fármacos de acción central, incluyendo aquellos con un mecanismo de acción similar, alcohol y medicamentos sedantes (p.ej., benzodiazepinas, morfinomiméticos, antipsicóticos, fenobarbital y antihistamínicos sedantes). El uso
concomitante de otros fármacos con actividad serotoninérgica (por ejemplo ISRN, ISRS, triptanos o tramadol) podría resultar en síndrome serotoninérgico.
Potencial Interacción con Fármacos que afectan la acidez gástricaLa duloxetina tiene un recubrimiento entérico que resiste la disolución hasta alcanzar un segmento del tracto gastrointestinal donde el pH excede 5.5. En condiciones extremadamente ácidas, la duloxetina, no protegida por un recubrimiento entérico, podría sufrir hidrólisis para formar naftol. Los fármacos que elevan el pH gastrointestinal pueden conducir a una liberación más temprana de la duloxetina. Sin embargo, la coadministración de duloxetina con antiácidos que contengan aluminio y magnesio (51 mEq) o duloxetina con famotidina, no tuvieron efecto significativo en la velocidad ó extensión de la absorción de la duloxetina
luego de la administración de una dosis oral de 40 mg. Se desconoce si la administración concomitante de inhibidores de bomba de protones afecta la absorción de duloxetina.
Inhibidores de la MonoaminooxidasaDebido al riesgo del síndrome serotoninérgico, no se debe utilizar duloxetina en combinación con inhibidores irreversibles no selectivos de la monoaminoxidasa (IMAOs), o por lo menos no dentro de los 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento con un IMAO. Debido a la vida media de duloxetina, deben
transcurrir al menos 7 días desde la interrupción del tratamiento con Duxetin y el inicio del tratamiento con un IMAO. Ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES.
El riesgo del síndrome serotoninérgico con inhibidores selectivos reversibles de la monoaminoxidasa, como
moclobemida, es más bajo. No obstante, no se recomienda el uso en combinación de Duxetin con inhibidores de la MAO reversibles selectivos.
La Duloxetina tuvo, o podría esperarse que tenga, interacciones sin importancia con los siguientes Fármacos:
Fármacos Altamente Unidos a las Proteínas PlasmáticasDebido a que la duloxetina está altamente unida a las proteínas plasmáticas, la administración de duloxetina a un paciente que está tomando otro fármaco altamente unido a una proteína, podría causar un incremento en las concentraciones libres del otro fármaco, y potencialmente, esto podría dar como resultado eventos adversos. A la inversa, los efectos adversos también podrían resultar por el desplazamiento de la duloxetina por otros fármacos altamente unidos.
LorazepamBajo condiciones de estado de equilibrio (steady-state), la duloxetina (60 mg C/12 horas) y lorazepam (2 mg C/12 horas), la farmacocinética de la duloxetina no fue afectada por la co-administración.
TemazepamBajo condiciones de estado de equilibrio (steady-state) la duloxetina (20 mg antes de acostarse) y temazepam (30mg antes de acostarse), la farmacocinética de duloxetina no fue afectada por la co-administración.
Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad
CarcinogénesisLa duloxetina fue administrada en la dieta para ratones y ratas durante 2 años. En ratones hembras que recibieron duloxetina en dosis de dieta de aproximadamente 140 mg/kg/día (5 veces la dosis máxima recomendada en humanos [MRHD] sobre una base de mg/m2), hubo un incremento en la incidencia  de  adenomas y carcinomas hepatocelulares; el nivel de no-efecto fue de aproximadamente 50 mg/kg (2 veces la MRHD sobre una base de mg/m2). La incidencia tumoral no aumentó en ratones machos que recibieron duloxetina en dosis de dieta de hasta aproximadamente 100 mg/kg/día (3 veces la MRHD sobre una base de mg/m2).
En ratas hembras, dosis de dieta de duloxetina de hasta aproximadamente 27 mg/kg/día (2 veces la MRHD sobre una base de mg/m2) o aproximadamente 36 mg/kg/día en machos (3 veces la MRHD sobre una base de mg/m2) no aumentaron la incidencia de tumores.
MutagénesisLa duloxetina no fue mutagénica en el estudio de mutación bacteriana reversa in vitro (prueba de Ames)
y no fue clastogénica en una prueba de aberración cromosomal in vivo en células de la médula ósea de ratones. Adicionalmente, la duloxetina no fue genotóxica en un estudio in vitro de mutación de genes en mamíferos en células de linfoma de ratón ni en un estudio de síntesis in vitro de DNA no programado (UDS) en hepatocitos primarios de rata; la duloxetina tampoco indujo el intercambio de cromátides hermanas en la médula ósea de hamsters Chinos in vivo.
Deterioro de la FertilidadLa duloxetina administrada oralmente ya sea en ratas machos ó hembras antes ó durante el apareamiento en dosis diarias de hasta 45 mg/kg 7 veces la dosis humana máxima recomendada [MRHD, 60 mg/día] y 4 veces la dosis humana de 120 mg/día sobre una base de mg/m2 ) no alteró el apareamiento o fertilidad.
Embarazo
Efectos teratogénicosEmbarazo Categoría C.
Estudios de reproducción en animales han demostrado que la duloxetina tiene efectos adversos en el desarrollo post natal y embrio / fetal. No existen estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas. Por lo tanto, Duloxetina se debe utilizar durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Efectos no-teratogénicosNeonatos expuestos a ISRS o IRSN tarde en el tercer trimestre han desarrollado complicaciones que han requerido una hospitalización prolongada, soporte respiratorio y alimentación asistida. Estas complicaciones pueden aparecer inmediatamente después del parto. Hallazgos clínicos reportados incluyeron dificultad respiratoria, cianosis, apnea, convulsiones, temperatura inestable, dificultad para alimentarse, vómitos,
hipoglucemia, hipotonía, hipertonía, hiperreflexia, temblor, nerviosismo, irritabilidad y llanto constante. Estas
características son consistentes con el efecto tóxico directo de los ISRSs o IRSNs o, posiblemente, con un síndrome de discontinuación del fármaco. Debe notarse también que, en algunos casos, el cuadro clínico es consistente con un síndrome serotoninérgico. El médico debe considerar cuidadosamente los riesgos potenciales y beneficios del tratamiento cuando se tratan mujeres embarazadas con Duloxetina durante el tercer trimestre del embarazo. El médico tratante debe considerar retirar Duloxetina gradualmente en el tercer trimestre del embarazo.
Trabajo de Parto y Alumbramiento
Se desconoce el efecto de la duloxetina en el trabajo de parto y alumbramiento en humanos. La duloxetina debería ser usada durante el trabajo de parto y alumbramiento sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Lactancia
La duloxetina y/o sus metabolitos son excretados en la leche de ratas que están amamantando. La duloxetina se excreta en la leche de mujeres lactantes. La dosis infantil diaria calculada en términos de mg/kg es de aproximadamente el 0,14% de la dosis materna. Ya que se desconoce la seguridad de la duloxetina en los bebés, no se recomienda amamantar durante el tratamiento con Duxetin.
Uso en Niños y Adolescentes
La seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas. Duloxetina no debe emplearse para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. En estudios clínicos en niños y adolescentes tratados con antidepresivos en general, se han observado con mayor frecuencia comportamientos suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, comportamientos oposicionistas e ira) en comparación con aquellos tratados con placebo. No obstante, si basándose en la necesidad clínica, se toma la decisión de tratar al paciente, se deberá monitorizar cuidadosamente la aparición de síntomas suicidas. Además no se dispone de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes en relación con el crecimiento, la maduración y el desarrollo cognitivo
y del comportamiento.
Uso Geriátrico
En general, en los estudios para Trastorno Depresivo Mayor, Dolor neuropático periférico de origen diabético, Fibromialgia, Dolor crónico debido a osteoartritis y Dolor crónico en la zona lumbar no se observaron diferencias en la seguridad y eficacia entre pacientes de 65 años o más pacientes más jóvenes.
Otras experiencias clínicas reportadas no han identificado diferencias en las respuestas de pacientes mayores y jóvenes, sin embargo, no se puede descartar una mayor sensibilidad en algunos individuos mayores.

REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas observadas más comúnmente (incidencia de al menos 5% en pacientes tratados con duloxetina y por lo menos el doble de la de los tratados con placebo) en pacientes tratados con Duloxetina fueron:
Náuseas, sequedad de la boca, fatiga, somnolencia, estreñimiento, disminución del apetito e hiperhidrosis.
Efectos sobre la Función Sexual Masculina y Femenina
A pesar de que los cambios en el deseo sexual, el desempeño sexual y la satisfacción sexual ocurren con frecuencia como manifestaciones de un trastorno psiquiátrico, estos también pueden ser una consecuencia del tratamiento farmacológico. En particular, algunas evidencias sugieren que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) pueden causar tales experiencias sexuales adversas. Sin embargo, cálculos confiables acerca de la incidencia y severidad de experiencias adversas que involucran el deseo sexual, desempeño y satisfacción sexual son difíciles de obtener en parte debido a que los pacientes y médicos pueden estar reacios a discutir dichos problemas.
Síntomas Urinarios
La duloxetina es una clase de fármaco conocida por afectar la resistencia de la uretra. Si se desarrollan síntomas de intermitencia urinaria durante la micción mientras el paciente está en tratamiento con duloxetina, se debería tomar en cuenta que estos podrían estar relacionados con el fármaco. Se han observado algunos casos de retención urinaria durante la experiencia posmercadeo. En algunos casos, asociados con el uso de duloxetina, hubo necesidad de hospitalización y/o cateterización.
Cambios en los resultados de análisis de Laboratorio
El tratamiento con duloxetina, en estudios clínicos placebo-controlado de hasta 9 semanas de Trastorno Depresivo Mayor y de hasta 13 semanas de Dolor Neuropático Periférico de origen diabético, estuvo relacionado con pequeños incrementos promedio desde la línea base hasta el punto final en ALT, AST, creatinfosfocinasa (CPK por sus siglas en inglés) y fosfatasa alcalina; se observaron valores anormales, modestos y transitorios para estos análisis en un pequeño porcentaje de pacientes tratados con duloxetina, pero sólo ALT mostró una diferencia significativa en comparación con los pacientes tratados con placebo (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES).
Cambios en los Signos Vitales
En estudios clínicos controlados con placebo para todas las indicaciones aprobadas los incrementos promedios en la presión sistólica y en la presión diastólica para los pacientes tratados con duloxetina fueron de 0,07 mmHg y de 0,62 mmHg respectivamente comparado con las disminuciones promedios de 1,31 mmHg y 0,73 mmHg de las mismas. No hubo diferencia significativa en la frecuencia de la presión sanguínea elevada sostenida (3 mediciones consecutivas).
Cambios en el Peso
En los estudios clínicos placebo-controlado, pacientes con Trastorno Depresivo Mayor y pacientes con Trastorno de Ansiedad Generalizada tratados con duloxetina durante 10 semanas experimentaron una pérdida de peso promedio de aproximadamente 0.5 kg en comparación con el aumento de peso promedio de aproximadamente 0.2 kg en los pacientes tratados con placebo.
Cambios en los resultados del Electrocardiograma
Los electrocardiogramas fueron obtenidos de 321 pacientes tratados con duloxetina que sufrían Trastorno Depresivo Mayor y de 169 pacientes tratados con placebo en estudios clínicos de una duración de hasta 8 semanas. La tasa corregida del intervalo QT (QTc) en pacientes tratados con duloxetina no se diferencia de aquel observado en los pacientes tratados con placebo. No se observaron diferencias clínicamente significativas para los intervalos QT, PR y QRS entre los pacientes tratados con duloxetina y los tratados con placebo.
Otros eventos adversos observados durante la evaluación antes de su lanzamiento al mercado y post comercialización de Duloxetina
Las reacciones se clasifican en función del sistema corporal de acuerdo con las siguientes definiciones: reacciones adversas frecuentes son aquellas que ocurren en al menos 1/100 pacientes; reacciones adversas no frecuentes son las que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes; reacciones raras son aquellas que ocurren en menos de 1/1000 pacientes.
Trastornos cardiacos: Frecuente: palpitaciones; Infrecuente: infarto al miocardio y taquicardia.
Trastornos del Oído y Laberinto: Frecuente: vértigo; Infrecuente: dolor de oído y tinnitus.
Trastornos endocrinos: Infrecuente: hipotiroidismo.
Trastornos Oculares: Frecuente: visión borrosa; Infrecuente: diplopía y trastorno visual.
Trastornos gastrointestinales: Frecuente: flatulencia;  Infrecuente: eructación, gastritis, halitosis, y estomatitis; Raro: úlcera gástrica, hematoquezia, y melena.
Infecciones: Infrecuente: gastroenteritis y laringitis.
Trastornos en el Metabolismo y Nutrición: Infrecuente: deshidratación e hiperlipidemia; Raro: dislipidemia.
Trastornos del Tejido  Muscoloesquelético y Conectivo: Frecuente: dolor musculoesquelético;  Infrecuente: rigidez muscular y debilidad muscular.
Trastornos del Sistema Nervioso: Frecuente: disgeusia, letargo, y parestesia/hipoestesia; Infrecuente: déficit de la atención, discinesia, mioclono, y sueño de mala calidad; Raro: disartria.
Trastornos psiquiátrico: Frecuente: sueños anormales y trastornos del sueño;  Infrecuente: apatía, bruxismo, desorientación/estado de confusión, irritabilidad, cambios de estado de ánimo, e intento de suicidio; Raro: suicidio consumado.
Trastornos Renales y Urinarios: Infrecuente: disuria, urgencia miccional, nocturia, poliuria, y olor anormal de la orina.
Trastornos del Aparato Reproductor y de la Mama: Frecuente: anorgasmia/orgasmo anormal;  Infrecuente: síntomas de la menopausia, y disfunción sexual.
Trastornos Respiratorio, Torácico y Mediastínico: Frecuente: bostezo; Infrecuente: rigidez en la garganta.
Trastornos de la Piel y Tejido Subcutáneo: Infrecuente: sudor frio, dermatitis de contacto, eritema, aumento de la tendencia a tener moretones, sudoración nocturna, y reacción de fotosensibilidad; Raro: equimosis.
Trastornos Vasculares: Frecuente: sofoco; Infrecuente: eritema, hipotensión ortostática, y frío periférico.

SOBREDOSIS

En los estudios clínicos se reportaron casos no-fatales de ingestiones agudas de duloxetina, sola o en combinación con otros fármacos, de hasta 3000mg. Sin embargo, en la experiencia posterior a la comercialización se han reportado casos con resultados fatales de sobredosis agudas de hasta 4800mg, principalmente sobredosis mixtas pero también con duloxetina sola, a dosis tan bajas como aproximadamente 1000 mg. Los signos y síntomas de la sobredosis (duloxetina sola o en combinación con otros fármacos) incluyeron somnolencia, coma, síndrome de serotonina, convulsiones, vómitos y taquicardia.
No se conoce un antídoto específico para duloxetina, pero si aparece el síndrome serotoninérgico, debe considerarse un tratamiento específico (como con ciproheptadina y/o control de la temperatura). Se debe establecer una vía respiratoria.
Se recomienda el control de los signos cardíacos y vitales, junto con apropiadas medidas de apoyo y sintomáticas. El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. El carbón activado puede ser útil para limitar la absorción. La duloxetina tiene un gran volumen de distribución, por lo que es poco probable que la diuresis forzada, la hemoperfusión y la exanguinoperfusión sean beneficiosas.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología correspondientes.